A gennaio scorso è stato pubblicato sulla rivista Biomedicines il lavoro “Circulating MyomiRs as Potential Biomarkers to Monitor Response to Nusinersen in Pediatric SMA Patients”. Lo studio, pionieristico nell’ambito della ricerca sulla Atrofia Muscolare Spinale (SMA), è stato svolto presso il laboratorio della Neurologia IV, in collaborazione con la Neurologia dello Sviluppo, ed evidenzia come un proficuo dialogo tra ricercatori e clinici permetta di mettere a frutto le competenze dei singoli realizzando lo scopo della ricerca traslazionale.

La SMA è una malattia genetica rara (1 neonato ogni 7-10.000) dovuta alla mutazione del gene SMN1 che provoca la degenerazione dei motoneuroni presenti nel tronco dell’encefalo e nel midollo, portando a progressiva paralisi dei muscoli volontari. Nell’età infantile costituisce la più frequente malattia del motoneurone e la più comune causa genetica di morte. Forme meno aggressive permettono il raggiungimento dell’età adulta, pur con una considerevole disabilità, e una minoranza di pazienti presenta un esordio dopo i 18 anni. Le ragioni di questa variabilità di espressione clinica risiedono in diversi fattori tra cui il più noto attualmente è il numero di copie del gene SMN2, gene omologo a SMN1, in grado di produrre in parte la proteina altrimenti deficitaria a causa del difetto genetico. Negli ultimi anni, grazie alla ricerca, la storia della SMA è stata rivoluzionata dall’avvento di terapie in grado di agire sui meccanismi alla base della patologia, e modificarne il decorso. Nusinersen (Spinraza®), il primo farmaco approvato per il trattamento della SMA, agisce potenziando la capacità del gene SMN2 di produrre la proteina corretta.

Presso l’U.O. di Neurologia dello Sviluppo dell’Istituto, sotto la responsabilità del dott. Masson e in precedenza del dott. Baranello (attualmente in servizio a Londra), sono stati trattati con Nusinersen circa 40 pazienti pediatrici.

La possibilità di raccogliere e analizzare campioni biologici di pazienti affetti da SMA, trattati con un farmaco in grado di modificare la funzione motoria e allungare la sopravvivenza, è parsa subito una grande opportunità di ricerca. Da qui è nata la collaborazione tra Neurologia IV e Neurologia dello Sviluppo nel cui contesto, la dott.ssa Marcuzzo e la dott.ssa Bonanno, rispettivamente biologa ricercatrice e neurologa ricercatrice, sotto la supervisione della dott.ssa Bernasconi, portano avanti dal 2008 la ricerca sui meccanismi molecolari alla base delle malattie del motoneurone.

“Grazie alla collaborazione tra clinici e ricercatori abbiamo svolto il primo studio sui microRNA muscolari come possibili marcatori biologici di progressione di malattia e risposta alla terapia nei pazienti SMA tipo II e III trattati con nusinersen, considerando che i fattori predittivi attualmente disponibili sono pochi e non sempre validi. I microRNA sono piccole molecole in grado di modificare l’espressione genica. Abbiamo scelto i microRNA come oggetto del nostro studio perché il gene responsabile della SMA è coinvolto nella loro regolazione, per l’esperienza pluriennale del nostro laboratorio con queste molecole, e perché rappresentano dei potenziali biomarcatori ottimali in quanto sono stabili nei fluidi biologici. Ci siamo concentrati sui microRNA muscolari (myomiR) perché volevamo vedere come cambiasse l’espressione di molecole legate alla “salute” del muscolo in seguito al trattamento farmacologico volto a potenziare la sopravvivenza dei motoneuroni, e quindi la funzione motoria. Abbiamo osservato che, nel siero dei pazienti studiati, il livello di tre microRNA su quattro si riduceva significativamente dopo 6 mesi di terapia con nusinersen, suggerendo un effetto benefico della terapia sulla funzione muscolare. Inoltre, la riduzione dei livelli di una di queste molecole permetteva di distinguere i pazienti tra responder e non responder alla terapia (valutati mediante una scala standardizzata ad hoc per la misurazione della funzione motoria nella SMA). Questo lavoro supporta il ruolo dei myomiR come possibili biomarcatori non invasivi di progressione di malattia e risposta terapeutica nella SMA, e permette di compiere un passo avanti nella gestione “personalizzata” del paziente nella pratica clinica. Questi studi verranno estesi a breve anche alla popolazione SMA adulta del nostro Istituto e di altri Centri collaboratori all’interno del Network italiano della SMA in età adulta coordinato dal dott. Maggi della U.O.C. Neurologia IV.”