Per la prima volta è stata identificata una terapia efficace per la sindrome di Leigh. L’Istituto Neurologico Carlo Besta tra i protagonisti della ricerca pubblicata su Cell

Pubblicata oggi su Cell, rivista scientifica tra le più prestigiose al mondo, la ricerca che apre nuove prospettive terapeutiche per la sindrome di Leigh, una delle più gravi patologie neurologiche pediatriche che finora non ha mai disposto di trattamenti in grado di modificarne il decorso. A emergere adesso per la prima volta è un promettente approccio terapeutico grazie allo studio coordinato da Alessandro Prigione (Università di Düsseldorf) nell’ambito del consorzio europeo CureMILS che ha coinvolto numerosi centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti. Tra i protagonisti di questa rivoluzionaria scoperta l’Istituto Neurologico Carlo Besta - da sempre centro di riferimento internazionale nella ricerca sulle malattie mitocondriali e modello di eccellenza nella medicina traslazionale - grazie al lavoro condotto dal dottor Dario Brunetti, co-corresponding author del lavoro, ricercatore presso l’Università degli Studi di Milano e Principal Investigator presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta, e al contributo determinante delle dottoresse Alessia Di Donfrancesco, Chiara Santanatoglia, ricercatrici del Besta e della dottoressa Valeria Tiranti, direttrice del Centro Fondazione Mariani per le Malattie Mitocondriali Pediatriche che opera all’interno dell’Istituto Besta integrando l’attività di diagnostica e di ricerca: una sinergia fondamentale per trovare soluzioni terapeutiche efficaci per i pazienti.

La sindrome di Leigh è una malattia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e compromette la produzione di energia nelle cellule causando, sin dai primi anni di vita, ritardo dello sviluppo psicomotorio, crisi metaboliche, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie e, nei casi più severi, un rapido peggioramento clinico con morte dei pazienti nei primi anni di vita. Ad oggi non esisteva alcuna terapia in grado di modificare il decorso della malattia. Lo studio ha adottato un approccio innovativo di farmacologia traslazionale, ovvero integrando ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e prime applicazioni cliniche.

Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti, i ricercatori e le ricercatrici hanno ricreato in laboratorio cellule nervose affette dalla malattia, potendo studiare così direttamente i meccanismi biologici. Su questi progenitori neurali è stato effettuato uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci riposizionabili, identificando come candidati promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, in particolare il sildenafil, già approvato per uso clinico.  Quest’ultimo ha migliorato il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia, i risultati sono stati successivamente confermati in modelli animali (modello murino e modello suino ) e, sulla base di questi dati, il trattamento è stato poi somministrato a un piccolo gruppo di pazienti nell’ambito di un uso individuale, mostrando una buona tollerabilità e segnali preliminari di beneficio clinico.

Le ricercatrici e i ricercatori del Besta – Centro Fondazione Mariani hanno contribuito a chiarire i meccanismi molecolari dell’azione del sildenafil nelle cellule umane affette da malattia mitocondriale e successivamente a valutare sicurezza ed efficacia del trattamento in un modello suino di sindrome di Leigh.

Questo  modello animale altamente informativo, ha evidenziato l’effiaccia del Sildenafil nel migliorare il fenotipo di malattia e nel  prolungare estremamente la sopravvivenza degli animali mutati. Tale modello è stato realizzato grazie alla preziosa collaborazione con il Prof. Cesare Galli e con il team di ricercatori di Avantea, azienda leader specializzata nelle biotecnologie animali.

“Questo studio dimostra il valore di un approccio integrato che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche per accelerare lo sviluppo di terapie per malattie rare” commenta il dottor Dario Brunetti. “I risultati rappresentano un passo importante verso la possibilità di trattamenti efficaci per le malattie mitocondriali pediatriche” conclude.

Lo studio rappresenta un esempio di collaborazione scientifica internazionale e dimostra come piattaforme basate su cellule staminali e modelli traslazionali avanzati possano accelerare lo sviluppo di terapie per malattie rare e per altre patologie neurologiche caratterizzate da disfunzione mitocondriale.

L’agenzia europea per i medicinali (Ema) ha già riconosciuto al Sildenafil la Orphan Drug Designation per la sindrome di Leigh. Sono ora in corso studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia su un numero più ampio di pazienti.

Questi risultati segnano una svolta storica nella gestione della sindrome di Leigh che intravede una concreta prospettiva di trattamento. Un passo che rappresenta una reale speranza per i bambini colpiti dalla malattia e per le loro famiglie, con l’obiettivo di cambiare in modo significativo la qualità e l’aspettativa di vita delle persone affette da questa grave patologia.

Le attività di ricerca sono state sostenute da Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB), Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon.