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Sindromi Miasteniche Congenite (SMC) o Sindromi Miasteniche Genetiche (SMG)
Le sindromi miasteniche congenite o genetiche costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie neuromuscolari rare ed ereditarie, causate da mutazioni in geni codificanti proteine pre-, post-sinaptiche o della giunzione neuromuscolare, essenziali per la trasmissione neuromuscolare. Sono distinte dalle forme autoimmuni in quanto non mediate da autoanticorpi e presentano modalità di trasmissione autosomica recessiva o, meno frequentemente, dominante. L’esordio clinico è tipicamente neonatale, infantile o giovanile, ma può avvenire anche in età adulta. In tale gruppo di patologie rientrano sindromi cliniche con diversi livelli di gravità in relazione al tipo di deficit genetico alla base. La sintomatologia implica ipostenia ed esauribilità muscolare e può coinvolgere differenti distretti muscolati: oculare, facciale, bulbare, respiratorio, assiale, artuale. Nei casi più severi i sintomi sono presenti sin in età prenatale o alla nascita, il neonato può apparire ipotonico e presentare significative difficoltà nella suzione e nella respirazione, con necessità di terapia di supporto. Sebbene esistono numerose forme e siano implicati circa 30 geni diversi, i sottogruppi più comuni nella pratica clinica sono imputabili ai seguenti geni: CHRNE, CHRNA1, RAPSN, DOK7, COLQ, CHAT.
Le sindromi miasteniche congenite o genetiche causano debolezza muscolare e affaticabilità, con esordio neonatale, infantile o giovanile o più raramete in età adulta. I sintomi includono ptosi, oftalmoparesi, difficoltà nella suzione, nella deglutizione e nella respirazione, ipotonia, debolezza degli arti e del tronco. Il coinvolgimento può essere oculare, bulbare, assiale, respiratorio o generalizzato, con variabilità in gravità e distribuzione, con impatto sulel attività quotidiane.
La diagnosi si fonda su valutazione clinica specialistica, elettromiografia con stimolazione ripetitiva per evidenziare decremento del potenziale d’azione muscolare, analisi del jitter alla ettromiografia di singola fibra e conferma genetica mediante sequenziamento dei geni coinvolti nella trasmissione neuromuscolare.
In caso di sindromi miasteniche congenite o genetiche, è fondamentale una diagnosi precoce e accurata attraverso valutazione clinica, esami neurofisiologici e test genetici. Una volta confermata la diagnosi, il trattamento deve essere personalizzato in base al sottotipo genetico, poiché alcune terapie comuni, come gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, possono risultare inefficaci o addirittura dannose in alcune forme. È importante monitorare regolarmente la funzione respiratoria e nutrizionale, poiché la debolezza muscolare può compromettere la respirazione e la capacità di deglutizione. Il supporto multidisciplinare coinvolge neurologi, fisioterapisti, nutrizionisti e, nei casi gravi, specialisti in terapia intensiva. Farmaci come 3,4-diaminopiridina, salbutamolo o fluoxetina possono migliorare la trasmissione neuromuscolare in alcuni sottotipi. Evitare fattori scatenanti come infezioni e stress è cruciale per prevenire crisi miasteniche o aggravamenti. L’educazione del paziente e della famiglia è essenziale per una gestione efficace e la qualità della vita. I pazienti devono essere seguiti in follow-up regolare e multidisciplinare presso centri di riferimento.
Trial clinici in corso ma con arruolamento chiuso:
ARGX-119—CMS: A Phase 1b, Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Immunogenicity, and Efficacy of ARGX-119 in Adult Participants With DOK7-Congenital Myasthenic Syndromes.
L’Unità Operativa e la S.S. Malattie Metaboliche, Degenerative e Neuromuscolarie sono coinvolte nella rete europea EURO-NMD, rete di riferimento europea per le malattie neuromuscolari rare.