Istituto Neurologico "Carlo Besta" | Fondazione IRCCS

INNBesta è la newsletter della Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ che consente di essere sempre aggiornati sulle notizie più rilevanti inerenti attività, eventi, progetti di ricerca della Fondazione Besta e a tutte le iniziative ad essa correlate quali quelle di Associazioni e Fondazioni che sostengono il nostro Ente.

Da alcuni mesi il piccolo di Bergamo e la sua mamma non sono più costretti a scendere a Roma ogni 15 giorni per effettuare la cura: nel nostro Istituto è ora possibile sottoporre il bimbo alla terapia enzimatica efficace per la malattia rara e per la quale è necessaria una diagnosi precoce.

Nerdivan, la giovane mamma di Joseph, ha la voce rotta dall’emozione e gli occhi pieni di speranza mentre racconta la storia del suo bambino di cinque anni che, dallo scorso mese di novembre, ogni due settimane può sottoporsi a terapia infusionale vicino a casa, nel nostro Istituto, senza dover fare un viaggio stancante e dispendioso per scendere a Roma, al Bambino Gesù.

Il Besta è infatti il primo ospedale in Lombardia a effettuare l’infusione salva-vita di cui ha bisogno il bambino.

Il piccolo è affetto da ceroidolipofuscinosi neuronale di tipo 2 (CLN2), malattia degenerativa del sistema nervoso centrale causata dalla mancanza di un enzima; la diagnosi è stata fatta quando Joseph aveva solo 3 anni e mezzo. Lei e il marito sono di origine Serba; entrambi sono portatori del gene della malattia.

Racconta la mamma: “Mio figlio ha avuto crisi epilettiche e, poco dopo, anche la sorellina che ora ha 8 anni. A Joseph è stata diagnosticata la malattia genetica, fortunatamente lei non ne è affetta e nemmeno gli altri miei figli: Joseph è ultimo di cinque fratelli, gli altri stanno bene”.

“La malattia è molto rara in Italia, intorno ai 6-8 casi ogni 100,000, ma poiché da qualche anno è disponile una terapia molto efficace è indispensabile fare la diagnosi il più precocemente possibile - spiega la dottoressa Giovanna Zorzi, Neuropschiatra Infantile, direttore della Struttura Complessa di Neuropsichiatria Infantile – Disordini del Movimento -. I primi sintomi sono crisi epilettiche, inizialmente sporadiche poi frequenti; compare poi un progressivo peggioramento motorio e cognitivo con atassia, perdita del linguaggio e delle capacità comunicative. Dopo i 5-6 anni di età la malattia si aggrava ulteriormente, con cecità e perdita di ogni autonomia”.

Nel Dipartimento di Neuroscienze pediatriche del Besta è ora possibile effettuare la terapia enzimatica grazie all'istituzione di una equipe di personale medico, infermieristico e di farmacisti che garantisce la corretta preparazione e infusione del farmaco. “Joseph è il primo bambino trattato: adesso potrà beneficiare della cura vicino a casa sua, senza dover scendere a Roma con la mamma”, afferma la dottoressa Zorzi.

Mentre stringe la mano al suo bimbo disteso sul letto per l’infusione, Nadivan dice: “Prima dovevamo prendere il treno per Roma e fermarci una notte. Era difficile per Joseph, che fatica a camminare e non parla. Ore veniamo in giornata al Besta, dove il bambino era già in carico,  siamo molto più vicini a casa. Questa terapia rallenta la malattia di mio figlio e speriamo che un giorno si possa arrivare a una soluzione per lui e per tanti altri bambini”.

Ne parla la dottoressa Anna Nigri, responsabile scientifica dello studio che coinvolge il gruppo di Neuroimmagini dell'UO di Neuroradiologia, l'UO Neurologia 3 – Neuroalgologia e Centro Cefalee e la School of Life Science and Technology della University of Electronic Science and Technology of China. Obiettivo del progetto: identificare i meccanismi cerebrali alla base del mal di testa. La novità: l’apertura di un profilo Instagram per sensibilizzare i giovani sul tema.

È il progetto MESH (anatomical and functional MESocorticolimbic system characterization in Headache patients), uno dei 12 progetti Giovani Ricercatori finanziato dalla Fondazione Cariplo tra i 156 presentati quest’anno.

Responsabile scientifica è la dottoressa Anna Nigri, Ingegnere biomedico, ricercatrice sanitaria dell’Unità di Neuroradiologia, che illustra il progetto, premiato con un contributo di 250mila euro e da svolgersi in tre anni. Oltre a una parte di ricerca scientifica più tradizionale con lo scopo di identificare le basi neurali sottostanti alle cefalee, la ricerca del Besta questa volta è anche 2.0, perché prevede l’apertura di un account Intagram con l’obiettivo di raggiungere la popolazione più giovane (Generazione X, Millennial, Generazione Z).

“Le cefalee sono tra le patologie con più alta prevalenza, di cui circa la metà della popolazione adulta soffre, e le più diffuse tra le persone di età inferiore a 50 anni – dice Anna Nigri -. A tutti è capitato di avere mal di testa e di ricordare quella spiacevole sensazione di difficoltà di arrivare a fine giornata. Ma quando queste forme di mal di testa tendono a diventare croniche, la frequenza degli attacchi aumenta con un'intensificazione dei sintomi associati e un maggior uso di farmaci e cure mediche. Ciò impatta notevolmente sulla qualità di vita sociale e lavorativa di ciascun paziente”.

Poi prosegue: “Con questo progetto abbiamo cercato di dare spazio sia all’identificazione dei meccanismi cerebrali sottostanti queste patologie sia alla sensibilizzazione del tema nella popolazione generale data l’alta prevalenza della patologia e l’impatto sulla vita di tutti i giorni”.

Da un punto di vista scientifico, il progetto consolida la collaborazione già avviata tra School of Life Science and Technology della University of Electronic Science and Technology of China (con la dottoressa Stefania Ferraro e il Professor Ben Becker) e il Besta, che ha previsto il coinvolgimento del gruppo di neuroimmagini dell'UO di Neuroradiologia (con le dottoresse Greta Demichelis, Alessandra Erbetta, Luisa Chiapparini, Maria Grazia Bruzzone e i dottori Jean Paul Medina, Davide Fedeli, Giuseppe Ciullo), dell’ l'UO Neurologia 3 – Neuroalgologia e Centro Cefalee (con la dottoressa Licia Grazzi, il dottor Massimo Leone, il dottor Alberto Cecchini Proietti), dell’UO Neurologia Salute Pubblica e Disabilità (con il dottor Alberto Raggi) e della SS Neuropsicologia Clinica (con la dottoressa Sylvie Piacentini).

“In questi anni, seguendo un’ottica di condivisione e armonizzazione, la stretta collaborazione tra i gruppi e i finanziamenti del ministero della Salute hanno permesso di creare uno dei più grandi database di dati clinici e multimodali di risonanza magnetica su pazienti con cefalea a grappolo ed emicranici - conclude la dottoressa Nigri -. In questo studio, attraverso tecniche avanzate di neuroimmagini associate a machine learning verranno valutate le alterazioni e disfunzioni cerebrali in un ampio spettro di pazienti e le possibili vie della cronicizzazione del dolore. L'identificazione dei meccanismi neurobiologici anatomici e funzionali alla base delle cefalee aprirebbe la strada allo sviluppo di trattamenti innovativi, non invasivi e non farmacologici. Per la parte di informazione a di divulgazione ci siamo invece affidati a un mezzo di comunicazione che possa arrivare a tutti. Per parlare di mal di testa ci vediamo sui social!”.

Per i progetti “starting grant” (SG) del bando di Ricerca Finalizzata del ministero della Salute, che coinvolgono ricercatori con età inferiore ai 33 anni, è stato selezionato lo studio del giovane ricercatore del nostro Istituto.

Lo studio “LHON's engineered hiPSCs using CRISPR/Cas9 technology to create a fluorescent retinal reporter: travel through the optic nerve” del dottor Andrea Cavaliere, borsista e dottorando che attualmente lavora nei laboratori di Bicocca nel gruppo della dottoressa Valeria Tiranti, è stato ammesso al finanziamento del Bando Ricerca Finalizzata 2021 per la categoria “Starting Grant”.

Il giovane ricercatore si occupa della Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHON), malattia neurodegenerativa che colpisce il nervo ottico e porta alla cecità soprattutto i giovani uomini.  È causata da mutazioni del DNA mitocondriale che conducono alla degenerazione selettiva delle cellule RGC, le Cellule Gangliari Retiniche.

“Il progetto prevede la creazione di modelli sperimentali attraverso cellule staminali di pazienti affetti da questa patologia rara – spiega Andrea Cavaliere -. L’obiettivo è realizzare, attraverso queste staminali, organoidi retinici. Questa sindrome infatti colpisce le cellule della retina e in particolare le RGC, sebbene la mutazione sia presente in tutte le cellule del corpo”.

Il ricercatore approfondisce: “Partirò utilizzando le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) che derivano da cellule del sangue o dai fibroblasti: queste ultime vengono ‘riprogrammate’ ad iPSC e poi differenziate in specifici tipi cellulari divenendo ciò che ci interessa studiare. All’interno delle iPSC inserisco un fattore fluorescente che mi permetterà di seguire e monitorare lo sviluppo delle Cellule Gangliari Retiniche RGC. Dove? All’interno degli organoidi che andrò a formare, che sono dei modelli sperimentali in 3D della retina, che ricostruiscono proprio la struttura della retina”.

Lo step successivo dello studio del dottor Cavaliere consisterà nel creare degli organoidi del talamo dove arrivano gli assoni delle cellule retiniche RGC.

“Ultimo passo sarà unire i due organoidi del talamo e della retina: obiettivo finale è studiare questo modello - precisa Andrea Cavaliere -. Ora si sta cercando il modello da studiare. In futuro, sarà possibile su questi modelli prevedere la sperimentazione di farmaci”.

Per il giovane borsista lo studio premiato, della durata di tre a anni, è una bella soddisfazione: “È il primo che scrivo – conclude -. Sono soddisfatto del risultato. Ringrazio la dottoressa Tiranti che ha creduto in me e mi ha sempre spronato ad andare avanti”.

Lo studio, coordinato dal Besta e guidato dal dottor Marco de Curtis e dalla dottoressa Laura Uva, indaga la correlazione tra la demielinizzazione dei tessuti e le crisi epilettiche focali, ricerca possibili mutazioni genetiche nell’uomo responsabili di alterazioni della mielina e approfondisce il ruolo dell’aumento dei livelli di potassio in caso di convulsioni.

Il ruolo della demielinizzazione dei tessuti in alcune regioni del cervello come causa delle crisi epilettiche focali è al centro dello studio “Pathogenic role of myelin loss in focal seizures and epilepsy: an integrated approach from neurons to patients”, condotto dal nostro Istituto in collaborazione con il laboratorio della dottoressa Jessica Rosati dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo nell’ambito della ricerca finanziata con fondi PNRR nell’ambito della Missione 6 – Componente 2 – Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN.

Principal Investigator del progetto, di durata biennale, è il dottor Marco De Curtis, direttore della Neurologia 7 - Epilettologia Clinica e Sperimentale del Besta, con la collaborazione della dottoressa Laura Uva (co-PI), biologa della stessa Struttura Complessa. 

“L’obiettivo che ci siamo prefissati è comprendere il meccanismo alla base della generazione di una crisi epilettica focale, nel 30% dei casi resistente alla terapia farmacologica e ad oggi risolvibile tramite intervento chirurgico e asportazione della zona lesionata – spiega il dottor de Curtis -. Il tessuto asportato spesso mostra al microscopio un’alterazione della mielina che avvolge gli assoni, aspetto che indaghiamo come possibile causa delle crisi epilettiche. Inoltre nei nostri esperimenti in vitro abbiamo dimostrato un aumento di potassio extracellulare rapido e ampio in aree cerebrali prive di mielina. Questo fattore facilita l’ipereccitabilità e quindi potrebbe essere correlato alle crisi”.

Partendo da queste osservazioni, lo studio si articolerà in un’indagine neurofisiologica condotta dal Besta, di espressione genica, condotta dalla Casa del Sollievo e da tecniche neuropatologiche applicate a tessuti cerebrali ottenuti da modelli animali e da pazienti epilettici sottoposti a chirurgia dell'epilessia, condotti in sinergia tra i due istituti.

“Prenderemo in esame un modello animale epilettico per fare un’analisi istologica del tessuto e faremo delle registrazioni elettrofisiologiche in vitro per dimostrare che in corrispondenza dell’alterazione di mielina si verifica un aumento più ampio dei livelli di potassio – specifica la dottoressa Uva -. Inoltre, procederemo ad alterare la mielina, iniettando un agente demielinizzante, sempre in vitro, per valutare l’eventuale aumentato livello di eccitabilità. Infine, l’IRCCS di San Giovanni Rotondo valuterà, su campioni di tessuto umano da noi prelevato in fase chirurgica, se è presente una mutazione dei geni associati alla mielina. Tramite una biopsia, i colleghi dell’IRCCS cercheranno di comprendere il comportamento funzionale delle cellule portatrici della mutazione genetica che causa epilessia focale, con l'obiettivo di definire un quadro completo dei meccanismi molecolari coinvolti nella demielinizzazione”.

“Tramite l’utilizzo di cellule staminali, i colleghi dell’IRCCS Casa Sollievo sono in grado di ricreare tessuto neuronale dalle cellule umane in cui inserire la mutazione per osservarne l’effetto – conclude de Curtis -. Dai risultati dello studio ci aspettiamo di comprendere se ci sono alterazioni della mielina nei pazienti e nei modelli animali e se queste alterazioni sono la causa dell’epilessia. I risultati potrebbero portare a successivi studi sul controllo della demielinizzazione e dei livelli extracellulari di potassio”.

Gli altri ricercatori del Besta coinvolti nello studio sono le dottoresse Rita Garbelli e Laura Rossini e il dottor Michele Rizzi.

Organizzato dal Coma Research Centre della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Besta, si svolgerà martedì 21 marzo dalle ore 9 alle ore 13.30, il Convegno Nazionale “DISORDINI DELLA COSCIENZA E NUOVE RICERCHE NAZIONALI E INTERNAZIONALI” nella Sala Azionisti del Palazzo Edison Foro Buonaparte, 31 a Milano. Saranno presenti i Presidenti di tutte le società scientifiche e associazioni di familiari impegnate in Italia sul tema.  È invitato a partecipare il ministro della Salute Orazio Schillaci.

In occasione del Word Coma Day 2023 si terrà a Milano, il 21 marzo, il Convegno Nazionale “Disordini della Coscienza e Nuove Ricerche Nazionali e Internazionali”, organizzato con l’obiettivo di evidenziare, grazie al contributo dei diversi esperti presenti, la partecipazione e il ruolo dei centri italiani alle ricerche nazionali e internazionali sui disordini di coscienza e sulle gravi cerebrolesioni acquisite. L’organizzazione scientifica è curata dalla dottoressa Matilde Leonardi, direttore della Struttura Complessa Neurologia, Salute Pubblica, Disabilità e Coma Research Centre-CRC del Besta assieme ai collaboratori del CRC, gli psicologi Francesca Giulia Magnani, Martina Cacciatore, Camilla Ippoliti, Filippo Barbadoro

Da molti anni, il Coma Research Centre del nostro Istituto, insieme a tutte le associazioni nazionali scientifiche, dei pazienti e dei familiari, è protagonista e sostiene “la via italiana” alla cura e alla ricerca sui disordini di coscienza e ha un ruolo cruciale nel panorama nazionale e internazionale.

Dopo una grave cerebrolesione acquisita, alcuni pazienti possono manifestare un disordine della coscienza per un periodo che varia da alcuni mesi fino a molti anni. Tale condizione, estremamente invalidante per il paziente, ha importanti ripercussioni anche per quanto riguarda la gestione familiare e i percorsi assistenziali e di cura. Durante il Convegno sarà approfondito il ruolo delle innovazioni tecnologiche,  fondamentali per la ricerca e la cura, nella sessione “Innovazione e tecniche della ricerca sui pazienti con disordini di coscienza” .che seguirà un’introduzione da parte della dottoressa Leonardi.

La seconda sessione “Nuovi progetti nazionali e internazionali sui disordini di coscienza” presenterà le ricerche che coinvolgono molti istituti italiani che hanno ad oggetto la coscienza e i suoi disordini.

Una tavola rotonda con tutte le principali società scientifiche italiane e le associazioni nazionali di pazienti e familiari, che da anni lavorano in Italia ad ogni livello istituzionale producendo documenti scientifici, mozioni governative, consensus e linee guida, chiederà nuovamente di istituire un tavolo interministeriale e un Osservatorio nazionale dedicato a questi pazienti presso il Ministero della Salute.

L’evento si chiuderà con I ‘intervento del ministro della Salute Orazio Schillaci, invitato a partecipare, con introduzione del Direttore Scientifico del Besta, Giuseppe Lauria Pinter.

L’evento si svolgerà in presenza con iscrizione obbligatoria da effettuarsi al link: https://formazione.sigmapaghe.com  entro e non oltre il 19 Marzo 2023.

(in allegato il programma)

Il progetto della dottoressa Anna Bersano sarà finanziato con i fondi PNRR – Missione 6 Salute:

è coordinato dal Besta e coinvolge altri centri per creare un network italiano per la ricerca e la cura.

Nasce con l’obiettivo di creare una rete nazionale e multidisciplinare per la gestione delle malattie cerebrovascolari rare (rCVD) e di integrare i diversi centri dislocati su tutto il territorio italiano per colmare alcune distanze tra Nord e Sud lo studio Aligned - RAre, but not aLone: a large Italian network to empower the impervious diaGNostic pathway of rare cerEbrovascular Diseases”, uno dei progetti del Besta finanziati con i fondi del PNRR nell’ambito della Missione 6 – Componente 2 – Investimento 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN.

Principal Investigator è la dottoressa Anna Bersano, Direttore della Struttura Complessa Neurologia 9, Malattie Cerebrovascolari. Co-Pi del progetto è la dottoressa Laura Gatti, Responsabile del Laboratorio di Neurobiologia Cellulare della SC Neurologia 9.

“Le malattie cerebrovascolari rare includono un ampio gruppo di disturbi che possono essere causa di ictus ischemico in giovane età: ci sono quelle geneticamente determinate (CADASIL, malattia di Fabry, sindrome COL4A1) e quelle acquisite (Sindrome di Sneddon, arteriopatia di Moyamoya) – spiega la dottoressa Bersano -. La ricerca si svolge in collaborazione con l’IRCCS Centro Cardiologico Monzino, l’Azienda Sanitaria Locale ASL2 Abruzzo, Lanciano-Vasto-Chieti e l’Università dell’Aquila: l’obiettivo è allargare il network per la ricerca e il trattamento e creare un database congiunto e avanzato sull’arruolamento di pazienti attraverso il coinvolgimento di più centri. Le interazioni tra realtà diverse saranno favorite dall'utilizzo di piattaforme di condivisione dei dati e incontri virtuali. Le conoscenze e le competenze di ogni centro saranno messe a disposizione degli altri, con conseguente arricchimento del personale coinvolto”.

“Tra gli step previsti, oltre alla creazione di un database congiunto che possa essere consultabile da tutti gli specialisti, ci sono visite in situ negli ospedali coinvolti e la realizzazione di questionari per poter iniziare un percorso diagnostico-terapeutico in loco -  aggiunge Laura Gatti -.  Questo servirà a fare una fotografia della situazione e a mappare la diagnostica neuroradiologica o genetica. Il progetto mira infatti ad armonizzare l'uso della diagnostica con criteri e standardizzazione dei protocolli esecutivi degli esami strumentali, sia radiologici sia di laboratorio. Successivamente verranno create delle biobanche per avere a disposizione i campioni biologici necessari per affiancare la ricerca di base. Oggi la numerosità campionaria è scarsa”.

“Nell’ultima parte dello studio – prosegue la dottoressa Bersano - ci sarà la condivisione delle conoscenze, l’uso di una piattaforma di Virtual Hospital che prevede la discussione mensile dei casi con un panel di esperti: questo aiuterà il confronto e la formazione ed eviterà gli spostamenti dei pazienti dal Sud al Nord, per esempio”.

Il gruppo di lavoro dello studio è composto, per il Besta, dai dottori Emilio Ciusani e Giorgio Boncoraglio e dal dottor Ignazio Gaspare Vetrano, giovane neurochirurgo “under 40”.

“L’obiettivo è di evitare la costosa migrazione di pazienti da diverse parti d'Italia per cercare ‘seconde opinioni’ o per ripetere gli stessi test diagnostici. Grazie a questa rete integrata e diffusa, i pazienti con rCVD saranno identificati precocemente e meglio seguiti; in primis, non vogliamo che i pazienti si sentano "lasciati da soli" con la loro malattia rara”, conclude la dottoressa.

Avviso pubblico per l’aggiornamento dell’elenco degli avvocati liberi professionisti cui conferire incarichi di rappresentanza in giudizio